面对形形色色的感染者是生存的核心挑战，了解它们的特点是你活下来的第一步。游戏中最常见的当然就是那些行动迅速、对声音和光线极其敏感的普通感染者，也就是我们常说的丧尸，它们会成群结队地涌来，形成恐怖的尸潮。除了这些基本单位，游戏中真正让你头疼的是一系列拥有特殊能力的感染者，它们通常被玩家们用形象的外号称呼，比如会远程用舌头拖拽并勒住幸存者的烟鬼（Smoker），能高高跳起将人扑倒并疯狂抓挠的猎人（Hunter），以及体型肥胖、死亡时会爆炸并溅射胆汁吸引尸潮的呕吐者（Boomer）。
除了上述经典的特殊感染者，游戏还引入了新的威胁，让求生之路更加危机四伏。其中冲锋者（Charger）就像一辆小坦克，它会发动猛冲，撞飞路径上的幸存者并抓住第一个被撞到的人持续摔打；骑师（Jockey）则像个驼背的小丑，它能跳到幸存者头上并控制其移动方向，将人带离团队或引向危险区域；喷吐者（Spitter）会从远处吐出酸液，在地面形成一片持续的伤害区域，极大地限制你的走位和团队集结。
有两个巨头级别的存在需要你投入全部注意力去应对。一个是女巫（Witch），她通常独自哭泣游荡，一旦受到强光照射或近距离惊扰就会暴起，能瞬间秒杀幸存者，正确的做法通常是绕行或使用投掷物引开她。另一个则是真正的噩梦坦克（Tank），它拥有极高的生命值和恐怖的攻击力，能投掷石块或汽车残骸，近战一拳就能将人击飞，面对它时必须团队集火，并保持移动躲避攻击。
了解了敌人之后，策略和团队配合就是你的保命符。面对普通尸潮，要学会利用地图中的门、拐角等狭窄地形进行防守，节省弹药。对付特殊感染者，沟通是关键，及时报出它们的位置和类型，比如烟鬼在楼顶、右边有骑师，让队友能迅速反应。集火优先解决控场能力强的烟鬼、骑师和喷吐者，然后再清理其他目标。永远不要落单，你的后背需要交给队友来守护。
武器和资源的选择与管理也直接关系到你能走多远。游戏提供了从手枪、霰弹枪到突击步枪等多种枪械，以及平底锅、消防斧、武士刀等近战武器。面对密集的尸潮，霰弹枪和近战武器非常有效；对付中远距离的特殊感染者，则优先使用步枪。务必注意弹药管理，适时与队友共享资源。投掷物如燃烧瓶可以封锁路口，土制炸弹能吸引尸潮，胆汁瓶则可以扔向特殊感染者让其被普通丧尸围攻，合理使用它们能帮你渡过难关。
熟悉地图和环境同样至关重要。每张地图都有其特定的路径、安全屋和补给点。在行进过程中，多留意角落和隐藏区域，那里可能藏有额外的医疗包、弹药或强力武器。注意倾听游戏中的声音提示，特殊感染者出现前通常会有独特的音效。某些关卡还会有警报车或两面夹攻事件，一旦触发就需要团队快速移动到有利位置进行防守，而不是固守原地。
