上锁的宝箱是地牢探索的核心目标之一，其中金宝箱、暗影宝箱以及五大生态宝箱（猩红/腐化、丛林、神圣、沙漠、冰冻）蕴藏着游戏后期的关键装备。这些宝箱需要特定钥匙开启，例如金钥匙可解锁地牢金宝箱，暗影钥匙用于地狱的暗影宝箱，而生态宝箱则需击败世纪之花后使用对应环境的模具钥匙。宝箱内的物品直接关联职业发展，如食人鱼枪、彩虹枪等武器能显著提升战斗效率。
开启这些宝箱的钥匙获取方式各不相同。金钥匙可通过击杀地牢史莱姆100%掉落，或从地牢罐子和怪物身上低概率获取；暗影钥匙则藏于地牢金箱内；生态钥匙的合成需要机械三王掉落的魂与对应环境的模具，模具在肉山后特定生态刷怪仅有0.04%的掉落率。生态宝箱的分布受世界生成影响，例如猩红与腐化宝箱仅会根据世界初始邪恶类型出现一种，而十周年彩蛋地图可能同时存在两种。
丛林宝箱的食人鱼枪是射手中期核心武器，能自动追踪敌人；神圣宝箱的彩虹枪发射多段穿透光束，适合法师群体输出；冰冻宝箱的寒霜九头蛇法杖则为召唤师提供强力的驻场单位。暗影宝箱则包含地狱专属装备，如暗影长枪和阳炎之怒，这些武器在困难模式前属于顶级选择，但需要玩家克服地狱环境的挑战才能获取。
宝箱机制设计强化了游戏的多阶段成长体验。未击败世纪之花前，即使拥有钥匙也无法开启生态宝箱，这要求玩家按顺序推进进度；而宝箱怪的存在增加了探索风险，它们会伪装成宝箱并发动高伤害攻击，但击败后可能掉落双钩、泰坦手套等实用饰品。玩家可通过合成夜光钥匙主动召唤特定生态的宝箱怪，这种可控的挑战方式优化了装备刷取效率。
